Всі мутації, пов'язані зі зміною числа та структури хромосом, можна поділити на три групи:

· хромосомні аберації, обумовлені зміною структури хромосом,

· Геномні мутації, обумовлені зміною числа хромосом,

· Міксоплоїдії-мутації, обумовлені наявністю різних за хромосомними наборами клонів клітин.

Хромосомні аберації. Хромосомні аберації (хромосомні мутації) – це зміни у структурі хромосом. Є, як правило, наслідком нерівного кросинговеру при мейозі. До хромосомних аберацій наводять також розриви хромосом, спричинені іонізуючою радіацією, деякими хімічними мутагенами, вірусами та ін мутагенними факторами. Хромосомні аберації можуть бути незбалансованими та збалансованими.

При незбалансованих мутаціях відбувається втрата чи збільшення генетичного матеріалу, змінюється кількість генів чи його активність. Це призводить до зміни фенотипу.

Хромосомні перебудови, які призводять до зміни генів чи його активності і змінюють фенотип, називаються збалансованими. Однак, хромосомна аберація порушує кон'югацію хромосом та кросинговер при мейозі, що призводить до появи гамет з незбалансованими хромосомними мутаціями. У носіїв збалансованих хромосомних аберацій може бути безпліддя, висока частота спонтанних абортів, високий ризик народження дітей із хромосомними хворобами.

Виділяють такі типи хромосомних мутацій

1. Делеція, або нестача - втрата ділянки хромосоми.

2. Дуплікація – подвоєння ділянки хромосоми.

3. Інверсія – поворот ділянки хромосоми на 180 0 (в одній із ділянок хромосоми гени розташовані в послідовності, зворотній порівняно з нормальною). Якщо в результаті інверсії не змінюється кількість хромосомного матеріалу і немає ефекту, то індивіди фенотипно здорові. Часто трапляється перицентрична інверсія 9 хромосоми, яка не призводить до зміни фенотипу. При інших інверсіях можуть порушуватися кон'югація та кросинговер, що призводить до розривів хромосом та утворення незбалансованих гамет.

4. Кільцева хромосома – виникає при втраті двох тіломерних фрагментів. "Липкі" кінці хромосоми з'єднуються, утворюючи кільце.

Ця мутація може бути як збалансованою, так і незбалансованою (залежно від об'єму хромосомного матеріалу, що втрачається).

5. Ізохромосоми - втрата одного плеча хромосоми та дуплікація іншого. В результаті утворюється метацентрична хромосома, що має два однакові плечі. Найчастіше зустрічається ізохромосома за довгим плечем Х – хромосоми. Каріотип записують: 46, Х, i (Xq). Ізохромосома Х спостерігається у 15% всіх випадків синдрому Шерешевського-Тернера.

6. Транслокація - перенесення ділянки хромосоми на негомологічну хромосому, до іншої групи зчеплення. Виділяють кілька типів транслокацій:

а) Реципрокні транслокації – взаємний обмін ділянками між двома негомологічними хромосомами.

У популяціях частота реципрокних транслокацій становить 1:500. З нез'ясованих причин частіше зустрічається реципрокна транслокація, що залучає довгі плечі 11 та 22 хромосом. У носіїв збалансованих реципрокних транслокацій часто спостерігаються спонтанні аборти або народження дітей із множинними вродженими вадами розвитку. Генетичний ризик у носіїв таких транслокацій коливається від 1 до 10%.

б) Нереципрокние транслокації (транспозиції) – переміщення ділянки хромосоми або всередині тієї ж хромосоми або в іншу хромосому без взаємного обміну.

в) Особливий вид транслокацій – робертсонівські транслокації (або центричні злиття).

Спостерігається між будь-якими двома акроцентричними хромосомами групи Д (13,14 і 15 пари) і G (21 і 22 пари). При центричному злитті дві гомологічні або негомологічні хромосоми втрачають короткі плечі та одну центроміру, довгі плечі з'єднуються. Замість двох хромосом утворюється одна, що містить генетичний матеріал довгих плечей двох хромосом. Таким чином, носії робертсонівських транслокацій здорові, але у них підвищена частота спонтанних абортів та високий ризик народження дітей із хромосомними хворобами. Частота робертсонівських транслокацій у популяції становить 1:1000.

Іноді один із батьків є носієм збалансованої транслокації, при якій спостерігається центричне злиття двох гомологічних хромосом групи D або G. У таких людей утворюється два типи гамет. Наприклад, при транслокації 21q21q утворюються гамети:

2) 0 – тобто. гамета без хромосоми 21

Після запліднення нормальною гаметою утворюється два типи зигот: 1) 21, 21q21q – транслокаційна форма синдрому Дауна, 2) 21,0 – моносомія 21хромосоми, летальна мутація. Імовірність народження хворої дитини становить 100%.

Р 21q21q х 21,21

здоровий носій норма

збалансованою

Гамети 21/21; 0 21

F 1 21,21q21q 21,0

синдром Дауна летальна

7. Центричне поділ - явище, обернене до центрічного злиття. Одна хромосома поділяється на дві.

Делеції та дуплікації змінюють кількість генів в організмі. Інверсії, транслокації, транспозиції змінюють розташування генів у хромосомах.

9. Маркерна хромосома - це додаткова хромосома (вірніше фрагмент будь-якої хромосоми з центроміром). Зазвичай має вигляд дуже короткої акроцентричної хромосоми, рідше – кільцеподібної. Якщо маркерна хромосома містить лише гетерохроматин, то фенотип не змінюється. Якщо ж вона містить еухроматин (гени, що експресуються), то це пов'язано з розвитком хромосомної хвороби (аналогічно дуплікації будь-якої ділянки хромосоми).

Значення хромосомних мутацій у еволюції.Хромосомні мутації грають велику роль еволюції. У процесі еволюції відбувається активна перебудова хромосомного набору за допомогою інверсій, робертсонівських транслокацій та інших. Чим далі один від одного відстоять організми, тим більше відрізняється їх хромосомний набір.

Геномні мутаціїГеномні мутації – це зміна числа хромосом. Розрізняють два види геномних мутацій:

1) поліплоїдію,

2) гетероплоїдію (анеуплоїдію).

Поліплоїдія- Збільшення числа хромосом на величину, кратну гаплоїдного набору (3n, 4n ...). У людини описана триплоїдія (3n=69 хромосом) та тетраплоідія (4n=92 хромосоми).

Можливі причини формування поліплоїдії.

1) Поліплоїдія може бути наслідком нерозбіжності всіх хромосом при мейозі в одного з батьків У результаті утворюється диплоїдна статева клітина (2n). Після запліднення нормальною гаметою сформується триплоїд (3n).

2) Запліднення яйцеклітини двома сперматозоїдами (диспермія).

3) Можливе також злиття диплоїдної зиготи з направним тільцем, що призводить до формування триплоїдної зиготи.

4) Може спостерігатися соматична мутація - нерозбіжність всіх хромосом при розподілі клітин ембріона (порушення мітозу). Це призводить до появи тетраплоїду (4n) - повної або мозаїчної форми.

Триплоїдія (рис.___) є частою причиноюспонтанних абортів. У новонароджених це надзвичайно рідкісне явище. Більшість триплоїдів гинуть невдовзі після народження.

Триплоїди, що мають два хромосомні набори батька і один хромосомний набір матері, як правило, формують занесення міхура. Це ембріон, у якого формуються позазародкові органи (хоріон, плацента, амніон), а ембріобласт практично не розвивається. Пухирні замети абортуються, Можливо формування злоякісної пухлини хоріону - хоріокарциноми. У поодиноких випадках ембріобласт формується і вагітність закінчується народженням нежиттєздатного триплоїду з множинними вродженими вадами розвитку. Характерно в таких випадках збільшення маси плаценти та кістозне переродження ворсин хоріону.

У триплоїдів, що мають два хромосомні набори матері та один хромосомний набір батька, розвивається переважно ембріобласт. Розвиток позазародкових органів порушено. Тому такі триплоїди рано абортуються.

На прикладі триплоїдів спостерігається різна функціональна активність батьківського та материнського геномів у ембріональному періоді розвитку. Таке явище отримало назву геномного імпринтингу. Загалом, слід зазначити, що для нормального ембріонального розвитку людини абсолютно необхідний геном матері та геном батька. Партеногенетичний розвиток людини (та інших ссавців) неможливий.

Тетраплоідія (4n) – надзвичайно рідкісне явище в людини. Здебільшого виявлено у матеріалах спонтанних абортів.

Гетероплоїдія (або анеуплоїдія) - збільшення чи зменшення числа хромосом на 1,2 чи більше число. Види гетероплоїдії: моносомія, нулісомія, полісомія (три-, тетра-, пентасомія).

а) Моносомія – відсутність однієї хромосоми (2n-1)

б) Нулісомія – відсутність однієї пари хромосом (2n-2)

в)Трисомія - одна зайва хромосома (2n+1)

г)Тетрасомія - дві зайві хромосоми (2n+2)

д) Пентасомія – три зайві хромосоми (2n+3)

Очікування народження дитини - чудовий час для батьків, але також і найстрашніше. Багато хто хвилюється, що малюк може народитися з якими-небудь недоліками, фізичними або розумовими відхиленнями.

Наука не стоїть на місці, є можливість перевірити на невеликих термінах вагітності дитини на наявність відхилень у розвитку. Майже всі ці аналізи можуть показати, чи все нормально з дитиною.

Чому так відбувається, що в тих самих батьків можуть з'явитися на світ абсолютно різні діти. здорова дитината дитина з відхиленнями? Це визначають гени. У народженні недорозвиненого малюка чи дитини з фізичними вадами впливають генні мутації, пов'язані зі зміною структури ДНК Поговоримо про це докладніше. Розглянемо, як це відбувається, які генні мутації бувають, та їх причини.

Що таке мутація?

Мутації - це фізіологічна та біологічна зміна клітин у структурі ДНК. Причиною може стати опромінення (при вагітності не можна робити знімки рентгенівські, на наявність травм та переломів), ультрафіолетові промені (довге перебування на сонці під час вагітності або перебування в кімнаті з увімкненими лампами ультрафіолетового світла). Також такі мутації можуть передатися і у спадок від предків. Усі вони розподіляються на типи.

Генні мутації із зміною структури хромосом чи їх кількості

Це мутації, у яких будова і число хромосом змінено. Хромосомні ділянки можуть випадати або подвоюватися, переміщатися в негомологічну зону, повертатися від норми на сто вісімдесят градусів.

Причини появи такої мутації – це порушення при кросенговері.

Генні мутації пов'язані із зміною структури хромосом або їх кількості, є причиною серйозних розладів та хвороб у малюка. Такі захворювання невиліковні.

Види хромосомних мутацій

Усього розрізняються два види основних хромосомних мутацій: чисельні та структурні. Анеуплоїдія - це види за кількістю хромосом, тобто коли генні мутації пов'язані зі зміною числа хромосом. Це виникнення додаткової чи кількох останніх, втрата якоїсь із них.

Генні мутації пов'язані зі зміною структури у разі, коли хромосоми розриваються, а надалі возз'єднуються, порушивши нормальну конфігурацію.

Види чисельних хромосом

За кількістю хромосом мутації поділяють на анеуплоїдії, тобто види. Розглянемо основні, з'ясуємо різницю.

• трисомії

Трисомія – це виникнення у каріотипі зайвої хромосоми. Найпоширеніше явище – це поява двадцять першої хромосоми. Вона стає причиною синдрому Дауна, або, як ще називають це захворювання – трисомія двадцять першої хромосоми.

Синдром Патау виявляється по тринадцятій, а по вісімнадцятій хромосомі діагностують це все аутосомні трисомії. Інші трисомії не є життєздатними, вони гинуть в утробі і губляться при мимовільних абортах. Ті індивідууми, які мають додаткові статеві хромосоми (X, Y), - життєздатні. Клінічне прояв таких мутацій дуже мало.

Генні мутації, пов'язані зі зміною числа, виникають із певних причин. Трисомії найчастіше можуть виникнути при розбіжності в анафазі (мейоз 1). Результатом такої розбіжності є те, що обидві хромосоми потрапляють лише до однієї з двох дочірніх клітин, друга залишається порожньою.

Рідше може виникнути нерозбіжність хромосом. Це називають порушенням у розбіжності сестринських хроматид. Виникає в мейозі 2. Це саме той випадок, коли дві абсолютно однакові хромосоми селяться в одній гаметі, викликаючи трисомну зиготу. Нерозбіжність відбувається у ранні стадії процесу дроблення яйцеклітини, яка була запліднена. Таким чином, виникає клон клітин-мутантів, який може охопити більшу або меншу частину тканин. Іноді проявляється клінічно.

Багато хто пов'язує двадцять першу хромосому з віком вагітної жінки, але цей фактор до сьогоднішнього дня не має однозначного підтвердження. Причини, через які не розходяться хромосоми, залишаються невідомими.

• моносомії

Моносомією називають відсутність будь-якої з аутосом. Якщо таке відбувається, то здебільшого плід неможливо виносити, трапляються передчасні пологи на ранніх термінах. Виняток - моносомія через двадцять першу хромосому. Причиною, через яку виникає моносомія, може стати і нерозбіжність хромосом, і втрата хромосоми під час її шляху в анафазі до клітини.

По статевих хромосом моносомія призводить до утворення плода, у якого каріотип ХО. Клінічне прояв такого каріотипу – синдром Тернера. У вісімдесяти відсотках випадків зі ста поява моносомії за Х-хромосомою відбувається через порушення мейозу тата дитини. Це з нерозбіжністю Х і Y хромосом. В основному плід з каріотипом ХО гине в утробі матері.

За статевими хромосомами трисомія поділяється на три види: 47 XXY, 47 XXX, 47 XYY. є трисомією 47 XXY. З таким каріотипом шанси виносити дитину поділяються на п'ятдесят на п'ятдесят. Причиною такого синдрому може стати нерозбіжність хромосом Х або нерозбіжність Х та Y сперматогенезу. Другий і третій каріотипи можуть виникнути тільки в однієї з тисяч вагітних жінок, вони практично не виявляються і в більшості випадків виявляються фахівцями зовсім випадково.

• поліплоїдія

Це генні мутації, пов'язані із зміною гаплоїдного набору хромосом. Ці набори можуть бути потроєними та вчетверенними. Триплоїдія найчастіше діагностується вже тоді, коли стався спонтанний аборт. Було кілька випадків, коли матері вдавалося виносити таку дитину, але всі вони гинули, не досягнувши і місячного віку. Механізми генних мутацій у разі триплодії зумовлюють повною розбіжністю і нерозбіжністю всіх хромосомних наборів або жіночих, або чоловічих статевих клітин. Також механізмом може бути подвійне запліднення однієї яйцеклітини. І тут відбувається переродження плаценти. Таке переродження називають міхуровим занесенням. Як правило, такі зміни ведуть до розвитку у малюка розумових та фізіологічних порушень, переривання вагітності.

Які генні мутації пов'язані із зміною структури хромосом

Структурні зміни хромосом є наслідком розриву (руйнування) хромосоми. В результаті ці хромосоми з'єднуються, порушивши колишній вигляд. Ці видозміни можуть бути незбалансованими та збалансованими. Збалансовані не мають надлишку чи нестачі матеріалу, тому не виявляються. Виявитися вони можуть тільки у тих випадках, якщо на місці руйнування хромосоми був ген, який є функціонально важливим. У збалансованого набору можуть з'явитися незбалансовані гамети. Внаслідок запліднення яйцеклітини такою гаметою може стати причиною появи плода з незбалансованим хромосомним набором. При такому наборі у плода виникає низка вад розвитку, з'являються важкі види патології.

Типи структурних видозмін

Генні мутації відбуваються лише на рівні освіти гамети. Запобігти цьому процесу не можна, так само як і невідомо дізнатися, можуть статися. Структурні видозміни мають кілька видів.

• делеції

Ця зміна пов'язана із втратою частини хромосоми. Після такого розриву хромосома стає коротшою, а її відірвана частина втрачається при подальшому розподілі клітини. Інтерстиціальні делеції - це випадок, коли одна хромосома розривається відразу у кількох місцях. Такі хромосоми зазвичай створюють нежиттєздатний плід. Але є й випадки, коли малюки виживали, але у них через такий набір хромосом був синдром Вольфа-Хіршхорна, "котячий крик".

• дуплікації

Ці генні мутації відбуваються лише на рівні організації здвоєних ділянок ДНК. Здебільшого дуплікація неспроможна стати причиною таких патологій, які викликають делеції.

• транслокації

Транслокація виникає через перенос генетичного матеріалу з однієї хромосоми на інші. Якщо відбувається розрив одночасно у кількох хромосомах і вони обмінюються сегментами, це стає причиною виникнення реципроктной транслокації. Каріотип такої транслокації має лише сорок шість хромосом. Сама ж транслокація виявляється лише при детальному аналізі та вивченні хромосоми.

Зміна послідовності нуклеотидів

Генні мутації пов'язані із зміною послідовності нуклеотидів, коли виражаються у видозміні структур деяких ділянок ДНК. За наслідками такі мутації поділяються на два типи - без зсуву рамки зчитування та зі зсувом. Щоб достеменно знати причини зміни ділянок ДНК, потрібно розглянути кожен тип окремо.

Мутація без зсуву рамки

Ці генні мутації пов'язані зі зміною та заміною нуклеотидних пар у структурі ДНК. При таких замінах не втрачається довжина ДНК, але можлива втрата та заміна амінокислот. Є ймовірність того, що структура білка збережеться, цим послужить Розглянемо детально обидва варіанти розвитку: із заміною та без заміни амінокислот.

Мутація із заміною амінокислот

Заміна залишку амінокислоти у складі поліпептидів називають міссенс-мутаціями. У гемоглобіновій молекулі людини є чотири ланцюги - два "а" (вона розміщена в шістнадцятій хромосомі) і два "b" (кодування в одинадцятій хромосомі). Якщо "b" - ланцюг нормальний, і в його складі є сто сорок шість залишків амінокислот, а шостим є глутамінова, то гемоглобін буде нормальним. У цьому випадку глутамінова кислота повинна бути закодована триплетом ГАА. Якщо за рахунок мутації ГАА замінено ГТА, то замість глутамінової кислоти в молекулі гемоглобіну утворюється валін. Таким чином, замість нормального гемоглобіну HbA з'явиться інший гемоглобін HbS. Таким чином, заміна однієї амінокислоти та одного нуклеотиду стане причиною серйозного тяжкого захворювання- анемії серповидноклітинної.

Ця хвороба проявляється тим, що еритроцити стають формою, як серп. У такому вигляді вони не здатні нормально доставляти кисень. Якщо на клітинному рівні гомозиготи мають формулу HbS/HbS, це веде до смерті дитини в самому ранньому дитинстві. Якщо формула HbA/HbS, еритроцити мають слабку форму зміни. Така слабка зміна має корисну якість – стійкість організму до малярії. У тих країнах, де є небезпека заразитися малярією така сама, як у Сибіру застудою, ця зміна несе корисну якість.

Мутація без заміни амінокислот

Заміни нуклеотидів без обміну амінокислотами називаються сеймсенс-мутаціями. Якщо в ділянці ДНК, що кодує "b" - ланцюг відбудеться заміна ГАА на ГАГ, то через те, що виявиться надміру, заміни глутамінової кислоти не може відбутися. Структура ланцюга не буде змінена, в еритроцитах не буде змін.

Мутації зі зсувом рамки

Такі генні мутації пов'язані із зміною довжини ДНК. Довжина може стати меншою або більшою, залежно від втрати або додавання нуклеотидних пар. Таким чином, буде змінено повністю всю структуру білка.

Може статися внутрішньогенна супресія. Це відбувається, коли є місце двом мутаціям, що компенсують один одного. Це момент приєднання нуклеотидної пари після того, як одна була втрачена, і навпаки.

Нонсенс-мутації

Це особлива група мутацій. Вона відбувається рідко, у разі відбувається поява стоп-кодонів. Це може статися як при втраті пар нуклеотидів, так і при їх приєднанні. Коли з'являються стоп-кодони, синтез поліпептидів повністю зупиняється. Так можуть утворитися нуль-аллелі. Цьому не відповідатиме жоден із білків.

Є таке поняття як міжгенна супресія. Це таке явище, коли мутація одних генів пригнічує мутації до інших.

Чи виявляються зміни при вагітності?

Генні мутації, пов'язані зі зміною числа хромосом, здебільшого можна визначити. Щоб дізнатися, чи є у плоду вади у розвитку та патології, на перших тижнях вагітності (з десяти до тринадцяти тижнів) призначають скринінг. Це ряд простих обстежень: паркан на аналізи крові з пальця та вени, УЗД. На ультразвуковому дослідженні плід розглядають відповідно до параметрів усіх кінцівок, носа та голови. Ці параметри при сильній невідповідності норм вказують на те, що у малюка є вади в розвитку. Цей діагноз підтверджується або спростовується на підставі результатів аналізу крові.

Також під пильним наглядом медиків виявляються майбутні мами, у малюків яких можуть виникнути мутації генетично, що передаються у спадок. Тобто це ті жінки, у рідні яких були випадки народження дитини з розумовими чи фізичними відхиленнями, виявленими синдромами Дауна, Патау та іншими генетичними захворюваннями.

Зміни структурної організації хромосом. Хромосомні мутації

Незважаючи на еволюційно відпрацьований механізм, що дозволяє зберігати постійну фізико-хімічну та морфологічну організацію хромосом у ряді клітинних поколінь, під впливом різних впливів ця організація може змінюватися. В основі зміни структури хромосоми, як правило, лежить початкове порушення її цілісності - розриви, що супроводжуються різними перебудовами, які називаються хромосомними мутаціямиабо абераціями.

Розриви хромосом відбуваються закономірно під час кросинговера, коли вони супроводжуються обміном відповідними ділянками між гомологами (див. разд. 3.6.2.3). Порушення кросинговеру, при якому хромосоми обмінюються нерівноцінним генетичним матеріалом, призводить до появи нових груп зчеплення, де окремі ділянки випадають. розподілі -або подвоюються - дуплікації(Рис. 3.57). За таких перебудов змінюється кількість генів групи зчеплення.

Розриви хромосом можуть виникати також під впливом різних мутагенних факторів, головним чином фізичних (іонізуючого та інших видів випромінювання), деяких хімічних сполук, віруси.

Мал. 3.57. Види хромосомних перебудов

Порушення цілісності хромосоми може супроводжуватися поворотом її ділянки, що знаходиться між двома розривами, на 180° - інверсія.Залежно від того, включає цю ділянку область центроміри чи ні, розрізняють перицентричніі парацентричні інверсії(Рис. 3.57).

Фрагмент хромосоми, що відокремився від неї при розриві, може бути втрачений клітиною при черговому мітозі, якщо він не має центроміру. Найчастіше такий фрагмент прикріплюється до однієї з хромосом. транслокація.Нерідко дві пошкоджені негомологічні хромосоми взаємно обмінюються ділянками, що відірвалися. ре-ципрокна транслокація(Рис. 3.57). Можливе приєднання фрагмента до своєї хромосоми, але в новому місці - транспозиція(Рис. 3.57). Таким чином, різні видиінверсій та транслокацій характеризуються зміною локалізації генів.

Хромосомні перебудови, як правило, проявляються у зміні морфології хромосом, що можна спостерігати у світловому мікроскопі. Метацентричні хромосоми перетворюються на субметацентричні та акроцентричні та навпаки (рис. 3.58), з'являються кільцеві та поліцентричні хромосоми (рис. 3.59). p align="justify"> Особливу категорію хромосомних мутацій представляють аберації, пов'язані з центричним злиттям або поділом хромосом, коли дві негомологічні структури об'єднуються в одну - робертсонівська транслокація,або одна хромосома утворює дві самостійні хромосоми (рис. 3.60). При таких мутаціях не тільки з'являються хромосоми з новою морфологією, але змінюється їх кількість у каріотипі.

Мал. 3.58. Зміна форми хромосом

внаслідок перицентричних інверсій

Мал. 3.59. Освіта кільцевих ( I) та поліцентричних ( II) хромосом

Мал. 3.60. Хромосомні перебудови, пов'язані з центричним злиттям

або поділом хромосом є причиною зміни числа хромосом

у каріотипі

Мал. 3.61. Петля, що утворюється при кон'югації гомологічних хромосом, які несуть нерівноцінний спадковий матеріал у відповідних ділянках внаслідок хромосомної перебудови

Описані структурні змінихромосом, як правило, супроводжуються зміною генетичної програми, одержуваної клітинами нового покоління після поділу материнської клітини, оскільки змінюється кількісне співвідношення генів (при поділах та дуплікаціях), змінюється характер їх функціонування у зв'язку зі зміною взаємного розташуванняу хромосомі (при інверсії та транспозиції) або з переходом до іншої групи зчеплення (при транслокації). Найчастіше такі структурні зміни хромосом негативно позначаються життєздатності окремих соматичних клітин організму, але особливо серйозні наслідки мають хромосомні перебудови, які у попередниках гамет.

Зміни структури хромосом у попередниках гамет супроводжуються порушенням процесу кон'югації гомологів у мейозі та їх подальшого розбіжності. Так, розподіл або дуплікація ділянки однієї з хромосом супроводжуються при кон'югації утворенням петлі гомологом, що має надлишковий матеріал (рис. 3.61). Реципрокна транслокація між двома негомологічними хромосомами призводить до утворення при кон'югації не бівалента, а квадриваленту, в якому хромосоми утворюють фігуру хреста завдяки притягуванню гомологічних ділянок, розташованих у різних хромосомах (рис. 3.62). Участь у реципрокних транслокаціях більшого числахромосом з утворенням полівалента супроводжується формуванням ще складніших структур при кон'югації (рис. 3.63).

У разі інверсії бівалент, що виникає у профазі I мейозу, утворює петлю, що включає взаємно інвертовану ділянку (рис. 3.64).

Кон'югація та подальша розбіжність структур, утворених зміненими хромосомами, призводить до появи нових хромосомних перебудов. В результаті гамети, отримуючи неповноцінний спадковий матеріал, не здатні забезпечити формування нормального організму нового покоління. Причиною цієї є порушення співвідношення генів, що входять до складу окремих хромосом, та їх взаємного розташування.

Однак, незважаючи на несприятливі, як правило, наслідки хромосомних мутацій, іноді вони виявляються сумісними з життям клітини та організму та забезпечують можливість еволюції структури хромосом, що лежить в основі біологічної еволюції. Так, невеликі за розміром розподілі можуть зберігатися в гетерозиготному стані у ряді поколінь. Менш шкідливими, ніж розподіл, є дуплікації, хоча великий обсяг матеріалу в збільшеній дозі (понад 10% геному) призводить до загибелі організму.

Мал. 3.64. Кон'югація хромосом при інверсіях:

I- парацентрична інверсія в одному з гомологів, II- Перидентрична інверсія в одному з гомологів

Нерідко життєздатними виявляються робертсонівські транслокації, які часто не пов'язані зі зміною обсягу. спадкового матеріалу. Цим можна пояснити варіювання числа хромосом у клітинах організмів близькоспоріднених видів. Наприклад, у різних видів дрозофіли кількість хромосом у гаплоїдному наборі коливається від 3 до 6, що пояснюється процесами злиття та поділу хромосом. Можливо, суттєвим моментом у появі виду Homo sapiensбули структурні зміни хромосом у його мавпоподібного предка. Встановлено, що два плечі великої другої хромосоми людини відповідають двом різним хромосомам сучасних людиноподібних мавп (12-ї та 13-ї -шимпанзе, 13-ї та -14-ї -горили та орангутану). Ймовірно, ця людська хромосомаутворилася в результаті центричного злиття на кшталт робертсонівської транслокації двох мавпячих хромосом.

До суттєвого варіювання морфології хромосом, що лежить в основі їхньої еволюції, призводять транслокації, транспозиції та інверсії. Аналіз хромосом людини показав, що його 4, 5, 12 і 17 хромосоми відрізняються від відповідних хромосом шимпанзе перицентричними інверсіями.

Таким чином, зміни хромосомної організації, що найчастіше надають несприятливий вплив на життєздатність клітини та організму, з певною ймовірністю можуть бути перспективними, успадковуватись у ряді поколінь клітин та організмів та створювати передумови для еволюції хромосомної організації спадкового матеріалу.

Зміни хромосомної структури включають делеції, транслокації, інверсії, дуплікації, інсерції.

Делеціїце зміни структури хромосом як відсутність її ділянки. При цьому можливий розвиток простої делеції або делеції із дуплікацією ділянки іншої хромосоми.

В останньому випадку причиною зміни структури хромосоми, як правило, є кросинговер у мейозі у носія транслокації, що призводить до появи незбалансованої реципрокної хромосомної транслокації. Делеції можуть локалізуватися на кінці або у внутрішніх ділянках хромосоми і зазвичай асоціюються з розумовою відсталістю та вадами розвитку. Невеликі делеції в області теломери відносно часто виявляються при неспецифічній розумовій відсталості разом з мікроаномаліями розвитку. Делеції можна виявити при рутинному одержанні хромосом, проте мікроделеції виходить ідентифікувати лише при мікроскопічному дослідженні у профазі. У випадках субмікроскопічних делецій відсутню ділянку можна знайти лише за допомогою молекулярних зондів або аналізу ДНК.

Мікроделеціївизначаються як дрібні хромосомні делеції, помітні лише у препаратах високої якості метафазі. Ці делеції частіше зустрічаються у кількох генах, діагноз у хворого передбачається виходячи з незвичайних фенотипических проявів, які, начебто, пов'язані з єдиною мутацією. Синдроми Вільямса, Лангера-Гідіона, Прадера-Віллі, Рубінстайна-Тейбі, Сміт-Мадженіс, Міллера-Дікера, Алагілля, Ді Джорджі обумовлені мікроділецьками. Субмікроскопічні делеції невидимі при мікроскопічному дослідженні та виявляються лише при застосуванні специфічних методів дослідження ДНК. Делеції розпізнаються за відсутністю фарбування чи флюоресценції.

Транслокаціїє зміною структури хромосом у вигляді перенесення хромосомного матеріалу з однієї на іншу. Виділяють робертсонівські та реципрокні транслокації. Частота 1:500 новонароджених. Транслокації можуть передаватися у спадок від батьків або виникають de novo за відсутності патології в інших членів сім'ї.

Робертсонівські транслокації залучають дві акроцентричні хромосоми, зрощення яких спостерігається близько до центромери з подальшою втратою нефункціональних і дуже зрізаних коротких плечей. Після транслокації хромосома складається з довгих плечей, які складаються із двох зрощених хромосом. Таким чином, каріотип налічує лише 45 хромосом. Негативні наслідкивтрати коротких плечей невідомі. Хоча носії робертсонівської транслокації, як правило, мають нормальний фенотип, у них підвищений ризик викиднів та народження потомства з аномаліями.

Реципрокні транслокації виникають у результаті поломок негомологічних хромосом у поєднанні з реципрокним обміном втраченими сегментами. Носії реципрокної транслокації зазвичай мають нормальний фенотип, однак у них також підвищений ризик народження потомства з хромосомними аномаліями та викиднями у зв'язку з аномаліями сегрегації хромосом у статевих клітинах.

Інверсії- Зміни структури хромосом, що виникають при її розриві у двох точках. Відламана ділянка перевертається та приєднується до місця розриву. Інверсії зустрічаються у 1:100 новонароджених і можуть бути пери-або парацентричними. При перицентричних інверсіях розриви виникають двох протилежних плечах, відбувається поворот частини хромосоми, що містить центроміру. Такі інверсії зазвичай виявляються у зв'язку із зміною положення центроміру. Навпаки, при парацентричних інверсіях залучається лише ділянка, розташована одному плечі. Носії інверсій зазвичай мають нормальний фенотип, однак у них може бути підвищений ризик спонтанних викиднів та народження потомства із хромосомними аномаліями.

Кільцеві хромосомитрапляються рідко, проте їх освіта можлива з будь-якої хромосоми людини. Формуванню кільця передують делеції кожному кінці. Потім кінці «склеюються» із формуванням кільця. Фенотипові прояви при кільцевих хромосомах варіюють від розумової відсталості та множинних аномалій розвитку до норми або мінімально виражених змін залежно від кількості втраченого хромосомного матеріалу. Якщо кільце замінює нормальну хромосому, це призводить до розвитку часткової моносомії. Фенотипові прояви у цих випадках часто аналогічні змінам, що спостерігаються при делеціях. Якщо кільце додається до нормальних хромосом, виникають фенотипічні прояви часткової трисомії.

Дуплікацієюназивають надмірну кількість генетичного матеріалу, що належить одній хромосомі. Дуплікації можуть виникати внаслідок патологічної сегрегації у носіїв транслокацій чи інверсій.

Інсерції(вставки) – це зміни структури хромосом, що виникають при поломці у двох точках, при цьому відламана ділянка вбудовується в зону розриву на іншій частині хромосоми. Для формування інсерції потрібні три точки розриву. У цьому процесі може брати участь одна чи дві хромосоми.

Теломеричні, субтеломеричні делеції. Оскільки хромосоми тісно переплітаються в процесі мейозу, дрібні делеції та дуплікації в області, розташованій ближче до кінців, трапляються відносно часто. Субтеломеричні хромосомні перестановки найчастіше (5-10%) виявляються у дітей з помірною або тяжкою розумовою відсталістю неясної етіології без виражених дизморфічних ознак.

Субмікроскопічні субтеломеричні делеції (менше 2-3 Мб) - друга за частотою народження причина розумової відсталості після трисомії 21. Клінічні проявицієї зміни структури хромосом у деяких із цих дітей включають пренатальну затримку зростання (близько 40% випадків) та розумову відсталість у сімейному анамнезі (50% випадків). Інші симптоми виявляються приблизно у 30% пацієнтів і включають мікроцефалію, гіпертелоризм, дефекти носа, вух чи кистей рук, крипторхізм та короткий ріст. Після виключення інших причин затримки розвитку рекомендується метод FISH з використанням множини теломеричних зондів у метафазі.

Статтю підготував та відредагував: лікар-хірург

Хромосомні мутації (їх також називають перебудовами, абераціями) викликаються неправильним розподілом клітини та змінюють структуру самої хромосоми. Найчастіше це відбувається спонтанно та непередбачувано під впливом зовнішніх факторів. Поговоримо про види хромосомних мутацій в генах і причини, що їх викликають. Ми розповімо, що таке хромосомна мутація і які наслідки виникають для організму внаслідок подібних змін.

Хромосомна мутація- Це мимовільна аномалія з окремою хромосомою або за участю декількох з них. Ці зміни бувають:

• усередині одиничної хромосоми, їх називають внутрішньохромосомною;
• міжхромосомні, коли окремі хромосоми обмінюються між собою певними фрагментами.

Що може відбуватися з носієм інформації у першому випадку? Внаслідок втрати хромосомної ділянки відбувається порушення ембріогенезу і виникають різні аномалії, що призводять до розумового недорозвинення дитини або фізичних каліцтв (пороки серця, порушення будови гортані та інших органів). Якщо відбувається розрив хромосоми, після якого вирваний фрагмент вбудовується на своє місце, але вже перевернутим на 180 ° - говорять про інверсію. Порядок розташування генів змінюється. Ще одна внутрішньохромосомна мутація – дуплікація. У її процесі відбувається подвоєння ділянки хромосоми або він дублюється кілька разів, що призводить до множинних вад розумового та фізичного розвитку.

Якщо дві хромосоми обмінюються фрагментами, явище зветься “реципрокной транслокації”. Якщо фрагмент однієї хромосоми вбудовується в іншу, це називають “нереципрокною транслокацією”. “Центричним злиттям” називають з'єднання пари хромосом у районі їх центромір із втратою сусідніх ділянок. При мутації у вигляді поперечного розривуСусідних хромосом їх називають ізохромосомами. Такі зміни не мають зовнішніх проявів у нащадків, що народилися, але робить його носієм аномальних хромосом, що може вплинути на виникнення відхилень у наступних поколінь. Усі типи хромосомної мутації закріплюються у генах і передаються у спадок.

Основні причини, що викликають мутації хромосом

Точні причини хромосомних мутаційу кожному даному випадку не можна назвати певно. Взагалі мутації ДНК є інструментом природного відборута неодмінною умовою еволюції. Вони можуть мати позитивне нейтральне або від'ємне значенняі передаються у спадок. Усі мутагени, здатні призводити до змін у хромосомах, прийнято ділити на 3 типи:

• біологічні (бактерії, віруси);
• хімічні (солі важких металів, феноли, спирти та інші хімічні речовини);
• фізичні (радіоактивне та ультрафіолетове випромінювання, надто низькі та високі температури, електромагнітне поле).

Можуть виникати і мимовільні хромосомні перебудови, без впливу факторів, що погіршують, але такі випадки вкрай рідкісні. Відбувається це під впливом внутрішніх та зовнішніх умов (так званого мутаційного тиску середовища). Така випадковість призводить до зміни генів та їхнього нового розподілу в геномі. Подальша життєздатність організмів з змінами визначається можливістю пристосування до виживання, що є частиною природного відбору. Для людини, наприклад, мутаційні процесичасто стають джерелом різних спадкових хвороб, часом несумісних із життям.

У чому відмінність генної, геномної та хромосомної мутацій

Мутації в хромосомах, генах і геном часто бувають пов'язані один з одним. Генною називається мутація, що відбувається всередині гена, хромосомної – всередині хромосоми Мутації, що призводять до зміни числа хромосом, називають геномними.

Ці зміни об'єднують у загальне поняття “хромосомні аномалії”, вони мають загальну класифікацію, яка поділяє їх на анеуплоїдії та поліплоїдії.

Усього науці відомі близько тисячі хромосомних та геномних аномалій, що включають різні синдроми (близько 300 видів). Це і хромосомні хвороби(яскравий приклад – синдром Дауна), і внутрішньоутробні патології, що призводять до викиднів, та соматичні захворювання.

Хромосомні хвороби

Про їх прояв говорять при виявленні важких вроджених генетично обумовлених захворювань, що виявляються вродженими вадами розвитку. Такі хвороби свідчать про найбільш масштабні зміни, що відбулися в ДНК.

Збій може виникнути на будь-якому етапінавіть у момент зачаття, при злитті нормальних батьківських клітин. Вченим поки що не вдається впливати на цей механізм і запобігати його. Питання це вивчено не до кінця.

Для людини хромосомні мутації частіше мають негативний характер, що проявляється у виникненні викиднів, мертвонародженні, прояві каліцтв і відхилень в інтелекті, появі генетично обумовлених пухлин. Усі подібні хвороби умовно ділять на 2 групи:

Чи можна вилікувати або запобігти хромосомним аномаліям

У перспективі наукою ставляться завдання навчитися втручатися у структуру клітин і змінювати ДНК людини за потреби, але зараз це неможливо. Як такого лікування хромосомних хвороб немає, розроблено лише методи перинатальної діагностики (допологового обстеження плода). За допомогою цього методу можливо виявити синдроми Дауна та Едвардса, а також вроджені вади органів ще не народженого немовляти.

За даними обстеження лікар разом із батьками приймає рішення про продовження або перериванні поточної вагітності. Якщо патологія передбачає можливість втручання, може бути проведена реабілітація плода ще на стадії внутрішньоутробного розвитку, у тому числі і операція, що усуває ваду.

Майбутні батьки ще на стадії планування вагітності можуть відвідати генетичну консультацію, яка існує майже у кожному місті. Це особливо необхідно, якщо в роду одного або обох є родичі з тяжкими спадковими захворюваннями. Генетик складе їхній родовід і порекомендує дослідження – повного набору хромосом.

Лікарі вважають, що такий аналіз генів необхідний кожній парі, яка планує появу малюка. Це маловитратний універсальний та швидкий метод, що дозволяє визначити наявність більшості хромосомних хвороб будь-якого типу. Майбутнім батькамлише потрібно буде здати кров. Тим, у кого вже є в сім'ї дитина з генетичним захворюванням, зробити це необхідно обов'язково перед повторною вагітністю.