Complexul major de histocompatibilitate uman hla este responsabil. Complex major de histocompatibilitate. Legarea de către molecule MHC a peptidelor derivate din propriile molecule

Charles B . Dulgher (Charles ÎN . Dulgher)

Antigenii care furnizează diferențe intraspecifice între indivizi sunt desemnați ca aloantigeni, iar atunci când sunt incluși în procesul de respingere a transplanturilor de țesut alogenic, ei capătă denumirea de antigene de histocompatibilitate. Evoluția a fixat o singură regiune de gene de histocompatibilitate strâns legate, ale căror produse de pe suprafața celulei oferă o barieră puternică în calea alotransplantului. Termenii „antigeni majori de histocompatibilitate” și „complex de gene majore de histocompatibilitate” (MHC) se referă, respectiv, la produsele genice și la genele acestei regiuni cromozomiale. Numeroși antigeni minori de histocompatibilitate, dimpotrivă, sunt codificați de mai multe regiuni ale genomului. Ele corespund unor diferențe aloantigenice mai slabe ale moleculelor care îndeplinesc diferite funcții. Structurile care poartă determinanți MHC joacă un rol semnificativ în imunitate și auto-recunoaștere în timpul diferențierii celulelor și țesuturilor. Informații despre controlul MHC al răspunsului imun au fost obținute în experimente pe animale, când genele răspunsului imun au fost cartografiate în MHC la șoareci (H-2), șobolani (RT1) și cobai (GPLA). La om, MHC se numește HLA. Sunt date literele individuale ale abrevierei HLA sens diferit, iar prin acord internațional HLA este utilizat pentru a desemna complexul MHC uman.

Se pot face mai multe generalizări cu privire la MHC. În primul rând, o regiune mică (mai puțin de 2 centimorgan) a MHC codifică trei clase de produse genetice. Moleculele de clasa I, exprimate de aproape toate celulele, conțin un lanț polipeptidic greu și unul ușor și sunt produsele a trei loci reduplicați - HLA-A, HLA-B și HLA-C. Moleculele de clasa II, a căror expresie este limitată la limfocite B, monocite și limfocite T activate, conțin două lanțuri polipeptidice (a și b) de dimensiuni inegale și sunt produsele mai multor gene strâns legate, denumite colectiv HLA-D. zonă. Moleculele de clasa III sunt componente ale complementului C4, C2 și Bf. În al doilea rând, moleculele de clasa I și II formează un complex cu pseudoantigenul sau antigenul de histocompatibilitate și pseudoantigenul sunt recunoscute în comun de limfocitele T care au receptorul corespunzător pentru antigen. Recunoașterea sinelui și a non-sinelui la începutul și în faza efectoră a răspunsului imun este direct direcționată de molecule din clasele I și II. În al treilea rând, la om nu au fost identificate restricții clare asupra interacțiunilor intercelulare la care participă limfocitele T supresoare, dar rolul genelor HLA este destul de important pentru unele manifestări ale activității celulelor T supresoare. În al patrulea rând, genele sistemelor enzimatice care nu sunt direct legate de imunitate, dar sunt importante pentru creștere și dezvoltarea scheletului, sunt localizate în regiunea MHC. Loci HLA cunoscuți de pe brațul scurt al cromozomului 6 sunt reprezentați pe 63-1.

Loci ai sistemului HLA. Antigene clasa I Antigenele HLA clasa I sunt determinate serologic folosind seruri umane, în principal de la femei multipare, și într-o măsură mai mică folosind anticorpi monoclonali. Antigenii de clasa I călătoresc la densități diferite în multe țesuturi ale corpului, inclusiv celulele B, celulele T, trombocitele, dar nu și pe globulele roșii mature. Numărul de specificități detectabile serologic este mare, iar sistemul HLA este cel mai polimorf dintre sistemele genetice umane cunoscute. În cadrul complexului HLA, trei loci sunt clar definiți pentru antigenele HLA de clasa I detectabile serologic. Fiecare antigen de clasa 1 conține o subunitate b2-microglobulină (greutate moleculară 11500) și un lanț greu (greutate moleculară 44000), care poartă specificitatea antigenului (63-2). Există 70 de specificități A și B bine definite și opt specificități de locus C. Denumirea HLA este de obicei utilizată în denumirea antigenelor complexe de histocompatibilitate majore, dar poate fi omisă atunci când contextul o permite. Antigenii care nu au fost clasificați definitiv de către OMS sunt desemnați prin litera w după numele locusului. Numărul care urmează desemnării locusului servește drept nume propriu al antigenului. Antigenele HLA ale populației din Africa, Asia și Oceania nu sunt în prezent bine definite, deși includ unele dintre antigenele comune caracteristice oamenilor de origine vest-europeană. Distribuția antigenelor HLA este diferită în diferite grupuri rasiale și pot fi utilizați ca markeri antropologici în studiul bolilor și al proceselor de migrație.

63-1. Reprezentarea schematică a cromozomului 6.

Este prezentată localizarea zonei HLA în regiunea a 21 de brațe scurte. Locii HLA-A, HLA-B și HLA-C codifică lanțuri grele de clasa I (44.000), în timp ce lanțul ușor de microglobulină b2 (11.500) al moleculelor de clasa I este codificat de gena cromozomului 15. HLA-D zona (clasa II) este situată centromeric în relație cu loci A, B și C cu gene strâns legate ale componentelor complementului C4A, C4B, Bf și C2 pe sectiunea B-D. Ordinea genelor complementului nu a fost stabilită. Fiecare moleculă de regiune D de clasa a II-a este formată din lanțuri a și b. Acestea călătoresc pe suprafața celulei în diferite zone (DP, DQ și DR). Numărul care precede a și b înseamnă că există gene diferite pentru un anumit tip de lanț, de exemplu pentru DR există trei gene de lanț b, deci moleculele exprimate pot fi 1ba, 2ba sau 3ba. Antigenele DRw52(MT2) și DRw53(MT3) sunt localizate pe lanțul 2b, în ​​timp ce DR este pe lanțul lb. DR este nepolimorf, iar moleculele de antigen DQ sunt polimorfe în ambele lanțuri a și b (2a2b). Alte tipuri de DQ (1a1b) au polimorfism limitat. Polimorfismul DP este asociat cu lanțuri b. Lungime totală Regiunea HLA - aproximativ 3 cM.

Deoarece cromozomii sunt perechi, fiecare individ are până la șase antigene detectabile serologic HLA-A, HLA-B și HLA-C, câte trei de la fiecare părinte. Fiecare dintre aceste seturi este desemnat un haplotip și, conform moștenirii mendeliane simple, un sfert din descendenți au haplotipuri identice, jumătate împărtășesc unele dintre aceleași haplotipuri, iar restul sfert sunt complet incompatibili (63-3). Importanța rolului acestui complex de gene în răspunsul la transplant este confirmată de faptul că selecția perechilor donor-recipient în rândul descendenților unei generații prin haplotip oferă cele mai bune rezultate în transplantul de rinichi - aproximativ 85-90% din cele pe termen lung. supraviețuire (Capitolul 221).

Antigeni de clasa a II-a. Zona HLA-D este adiacentă locilor de clasa I de pe brațul scurt al cromozomului 6 (63-1). Această regiune codifică o serie de molecule de clasa II, fiecare conţinând un lanţ a (MW 29.000) şi un lanţ b (MW 34.000) (63-2). Incompatibilitatea în această regiune, în special în antigenele DR, determină răspunsul proliferativ al limfocitelor in vitro. Reacția limfocitară mixtă (MLR) este evaluată prin nivelul de proliferare într-o cultură de limfocite mixte (MLC) și poate fi pozitivă chiar și atunci când antigenele HLA-A, HLA-B și HLA-C sunt identice (63-3). Antigenele HLA-D sunt determinate folosind limfocite stimulatoare standard homozigote pentru HLA-D și inactivate. raze X sau mitomicina C pentru a face reacția unidirecțională. Există 19 astfel de antigene (HLA-Dwl-19) descoperite folosind tiparea celulelor homozigote.

Încercările de a detecta HLA-D prin metode serologice au evidențiat inițial o serie de antigene D-legate (DR) exprimate pe moleculele de clasa II de către celulele B, monocite și celulele T activate. Apoi au fost descrise alte sisteme antigenice strâns legate, care au primit diverse denumiri (MB, MT, DC, SB). Identitatea grupurilor individuale de molecule de clasa II a fost acum stabilită, iar genele a corespunzătoare - și catenele b au fost izolate și secvențiate. Harta genelor de clasă II prezentată la 63-1 reflectă un număr minim de gene și regiuni moleculare. Deși o moleculă de masă II poate conține DRa din haplotipul unuia dintre părinți și DRb din celălalt (transcomplementare), combinatoria în afara fiecărei regiuni DP, DQ, DR este rară, dacă nu imposibilă. DR și, într-o oarecare măsură, moleculele DQ pot servi ca stimuli pentru MLR primar. MLR secundar este definit ca un test de limfocite amorsate (PLT) și oferă rezultate în 24-36 de ore în loc de 6-7 zile pentru reacție primară. Aloantigenele DP au fost descoperite datorită capacității lor de a provoca stimularea PLT, deși nu dau naștere la MLR primar. Deși celulele B și celulele T activate exprimă toate cele trei seturi de molecule de clasa II, antigenele DQ nu sunt exprimate pe 60-90% dintre monocitele DP- și DR-pozitive.

63-2. Reprezentarea schematică a moleculelor de suprafață celulară de clasa I și clasa II.

Moleculele de clasa I constau din două lanțuri polipeptidice. Lanț greu cu dig. cu o greutate de 44.000 trece prin membrana plasmatica; porțiunea sa exterioară constă din trei domenii (a 1, a 2 și a 3), formate din legături disulfurice. Lanț ușor cu mol. cântărind 11500 (b2-microglobulină, b2mu) este codificată de cromozomul 15 și este asociată necovalent cu lanțul greu. Omologia aminoacizilor dintre moleculele de clasa I este de 80-85%, scăzând la 50% în regiunile a 1 și a 2, care probabil corespund situsurilor de polimorfism aloantigenic. Moleculele de clasa II sunt formate din două lanțuri polipsidice legate necovalent, o catenă a cu un mol. cu o masă de 34.000 și un lanț B cu o masă moleculară de 29.000 Fiecare lanț conține două domenii formate prin legături disulfură (de la S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, New York: Samiders, 1985).

63-3. Zona HLA a cromozomului 6: moștenirea haplotipurilor HLA. Fiecare segment cromozomial de gene legate este desemnat un haplotip și fiecare individ moștenește un haplotip de la fiecare părinte. Diagrama prezintă antigenele A, B și C ai haplotipurilor a și b pentru un individ ipotetic dat; Mai jos sunt denumirile haplotipurilor în conformitate cu textul. Dacă un bărbat cu haplotipul ab se căsătorește cu o femeie cu haplotipul cd, descendenții pot fi doar de patru tipuri (în ceea ce privește HLA). Dacă recombinarea are loc la unul dintre părinți în timpul meiozei (marcată prin linii întrerupte), aceasta duce la formarea unui haplotip modificat. Frecvența haplotipurilor modificate la copii servește ca măsură a distanțelor pe hag genetică (1% frecvență de recombinare == 1 cM; 63-1) (de la G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).

Genetica moleculara. Fiecare lanț polipeptidic al moleculelor de clasa I și II conține mai multe regiuni polimorfe în plus față de un determinant antigenic „privat” detectat de antiseruri. Testul de limfoliza mediată celular (LMC) determină specificitatea celulelor T ucigașe (celulele T) care apar în timpul procesului de proliferare în MLR prin testarea pe celule țintă de la donatori care nu au servit ca sursă a celulelor stimulatoare pentru MLR. Sistemele antigenice determinate prin această metodă prezintă o corelație strânsă, dar incompletă, cu antigenele „private” din clasa 1. Clonarea celulelor citotoxice a făcut posibilă detectarea unui set de ținte determinanți polimorfi pe moleculele HLA, dintre care unele nu pot fi detectate folosind aloantiseruri și monoclonale. anticorpi obținuți prin imunizarea celulelor umane de șoareci. Unii dintre acești reactivi pot fi utilizați pentru a identifica determinanți HLA „particulari”, în timp ce alții sunt direcționați către determinanți mai „generali” (uneori numiți supertipici). Un astfel de sistem de antigene HLA-B „comune” are două alele, Bw4 și Bw6. Majoritatea HLA-B „private” sunt asociate fie cu Bw4, fie cu Bw6. Alte sisteme sunt asociate cu subgrupuri de antigene HLA. De exemplu, lanțurile grele HLA-B-pozitive conțin regiuni suplimentare comune pentru B7, B27, Bw22 și B40 sau pentru B5, B15, B18 și Bw35. Există și alte tipuri de determinanți antigenici suprapusi, așa cum se evidențiază prin reacția anticorpilor monoclonali cu o regiune comună lanțurilor grele ale HLA-A și HLA-B. Un studiu al secvenței de aminoacizi și al hărților pstide ale unor molecule HLA a arătat că regiunile hipervariabile ale antigenelor de clasa I sunt concentrate în domeniul exterior a 1 (63-2) și regiunea adiacentă a domeniului a 2. Secvențele variabile ale moleculelor de clasa II diferă pentru diferiți loci. Este remarcabil faptul că domeniul a 3 din clasa I, domeniul a 2 din clasa II și domeniul b 2, precum și o parte a moleculei membranei T8 (Leu 2), implicate în interacțiuni intercelulare (Capitolul 62) , prezintă omologie semnificativă a secvenței de aminoacizi cu zonele constante de imunoglobuline. Aceasta confirmă ipoteza despre formarea evolutivă a unei familii de produse genetice care poartă funcții de recunoaștere imunologică. La examinarea ADN-ului genomic HLA, secvențele tipice exon-intron au fost găsite pentru moleculele din clasele I și II și au fost identificați exoni pentru peptidele semnal (5) ale fiecăruia dintre domenii, segmentul hidrofob transmembranar și segmentul citoplasmatic (3). Sondele cADN sunt disponibile pentru majoritatea lanțurilor HLA, iar utilizarea hidrolizatelor enzimatice pentru a evalua starea polimorfismului cu lungimea fragmentului de restricție (RFLP) a produs date care se corelează cu rezultatele moleculelor de clasa 11 studiate prin metode serologice în MLR. Cu toate acestea, numărul mare (20-30) de gene de clasa 1 face dificilă evaluarea polimorfismului prin RFLP. Multe dintre aceste gene nu sunt exprimate (pseudogeni), deși unele pot corespunde unor loci suplimentari de clasă I care sunt exprimate numai pe celulele T activate; funcțiile lor sunt necunoscute. Dezvoltarea de teste specifice pentru loci HLA-A și HLA-B va ajuta la înțelegerea acestei probleme destul de complexe.

Complement (clasa III). Genele structurale ale celor trei componente ale complementului - C4, C2 și Bf ​​- sunt situate în zona HLA-B-D (63-1). Aceștia sunt doi loci C4 care codifică C4A și C4B, descriși inițial ca antigene eritrocitare Rodgers și, respectiv, Chido. Acești antigeni s-au dovedit a fi de fapt molecule C4 absorbite din plasmă. Alte componente ale complementului nu se leagă strâns de HLA. Nu a fost descrisă nicio încrucișare între genele C2, Bf și C4. Toate sunt codificate de o regiune între HLA-B și HLA-DR, de aproximativ 100 kb lungime. Există două alele C2, patru Bf, șapte C4A și trei alele C4B, în plus, există alele QO silențioase la fiecare locus. Polimorfismul excepțional al histotipurilor de complement (complotipuri) face ca acest sistem să fie potrivit pentru cercetarea genetică.

Tabelul 63-1. Cele mai frecvente haplotine HLA

În tabel 63-1 reprezintă cele mai comune patru haplotipuri găsite la indivizii de origine vest-europeană. Rezultatele MLR în indivizi neînrudiți selectați pentru compatibilitate pe aceste haplotipuri sunt negative, în timp ce o reacție apare de obicei atunci când indivizii neînrudiți sunt potriviți numai pentru compatibilitatea HLA-DR și DQ. Astfel de haplotipuri comune identice descind probabil neschimbate dintr-un singur strămoș.

Alte gene de pe cromozomul 6. Deficiența de 21-hidroxilaze de steroizi, o trăsătură autosomal recesivă, provoacă sindromul de hiperplazie suprarenală congenitală (Capitolele 325 și 333). Gena pentru această enzimă este localizată în regiunea HLA-B-D. Gena 21-hidroxilazei adiacentă genei C4A este ștearsă la persoanele care suferă de sindromul menționat, împreună cu C4A (C4AQO), iar gena HLA-B poate fi transformată odată cu conversia B 13 în raritatea Bw47, întâlnită doar în haplotipuri modificate. Spre deosebire de deficitul de 21-hidroxilază legat de HLA cu debut tardiv, hiperplazia suprarenală congenitală asociată cu deficiența de 21b-hidroxilază nu este legată de HLA. Mai multe studii de familie au arătat că hemocromatoza idiopatică, o tulburare autosomal recesivă, este legată de HLA (Capitolul 310). Deși patogeneza tulburărilor de absorbție a fierului în tractul gastrointestinal este necunoscută, s-a stabilit că genele care modulează acest proces sunt situate în apropierea regiunii HLA-A.

63-4. Schema rolurilor relative ale antigenelor HLA-A, HLA-B, HLA-C și HLA-D în inițierea răspunsului aloimun și în formarea celulelor efectoare și a anticorpilor.

Două clase principale de limfocite T recunosc antigenele: celulele T, precursorii celulelor „ucigașe” citotoxice și celulele helper Tx, care promovează dezvoltarea unui răspuns citotoxic. Tx oferă, de asemenea, asistență limfocitelor B în dezvoltarea unui răspuns IgG „matur”. Este important de menționat că Tx recunoaște de obicei antigenele de clasa I, în timp ce semnalul pentru Tx este creat predominant de HLA-D, care este strâns asociat cu antigenele de clasa II (de la C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

Gene de răspuns imun. La studierea răspunsului in vitro la antigenele polipeptidice sintetice, hemocianina, colagenul, toxoidul tetanic, s-a arătat că zona HLA-D este similară cu regiunea H-2. eu in mouse. Prezentarea fragmentelor antigenice pe suprafața macrofagelor sau a altor celule purtătoare de molecule de clasa II necesită recunoașterea cuplată a complexului moleculă de clasa II + antigen de către limfocitele T care poartă receptorul(ii) corespunzător(i) (Capitolul 62). Miezul acestei ipoteze „auto-)-X” sau „sine modificat” este că răspunsul imun dependent de T, acțiunea celulelor T helper/inductor (Tx), are loc numai dacă sunt sintetizați determinanții corespunzători din clasa II. Genele celor din urmă sunt gene Ir. Deoarece determinanții alogenici de clasă I sunt recunoscuți ca fiind deja alterați, MLP alogenic reprezintă un model al sistemului imunitar în care trecerea unui pseudoantigen nu este necesară (63-4). Fazele efectoare ale imunității necesită recunoașterea pseudoantigenului în combinație cu propriile sale structuri. Acestea din urmă la om, ca și la șoareci, sunt molecule de antigene de histocompatibilitate clasa I. Liniile de celule umane infectate cu virusul gripal sunt lizate de limfocitele T imune citotoxice (limfocite T) numai dacă celulele care răspund și celulele țintă sunt identice la loci HLA-A și HLA-B. MLR alogenic servește, de asemenea, ca model pentru formarea limfocitelor T citotoxice restricționate de clasa I (63-4). Detaliile de restricție pentru diferite molecule și epitopi de clasă I și II pot fi izolate folosind celule amorsate care au suferit expansiune și clonare. De exemplu, la nivelul celulelor prezentatoare de antigen, o anumită clonă Tx recunoaște un fragment antigenic complexat cu o regiune specifică a unei molecule de clasa II folosind receptorul Ti. Elementele de restricție pentru unii antigeni microbieni sunt alelele DR și Dw.

Suprimarea răspunsului imun (sau nivel scăzut de răspuns) la polenul de cedru, antigenele streptococice și schistozomale este dominantă și legată de HLA, indicând existența genelor de supresie imună (Is). Prezența unor asociații alelice specifice HLA cu nivelul răspunsului imun a fost, de asemenea, demonstrată, de exemplu, pentru antigenul de ricin Ra5 - cu DR2 și pentru colagen - cu DR4.

Asocieri cu boli. Dacă complexul major de histocompatibilitate realizează un important functie biologica, atunci ce este această funcție? O ipoteză este că joacă un rol în supravegherea imună a celulelor neoplazice care apar în timpul vieții unui individ. Acest sistem este de mare importanță în timpul sarcinii, deoarece incompatibilitatea tisulară există întotdeauna între mamă și făt. Un grad ridicat de polimorfism poate contribui, de asemenea, la supraviețuirea speciilor în confruntarea cu numărul imens de agenți microbieni care călătoresc în mediu. Toleranța la „sine” (autotoleranță) se poate răspândi la antigenele microbiene, ceea ce duce la o susceptibilitate ridicată care duce la infecții fatale, în timp ce polimorfismul în sistemul HLA contribuie la faptul că o parte a populației recunoaște agenții periculoși ca străini și include un răspuns adecvat. Aceste ipoteze leagă rolul HLA de avantajele care permit sistemului să supraviețuiască sub presiune selectivă. Fiecare dintre aceste ipoteze are un anumit sprijin.

Dovezi importante pentru rolul complexului HLA în imunobiologie a fost descoperirea unei asocieri pozitive a unor procese patologice cu antigenele HLA. Studiul acestor asocieri a fost stimulat de descoperirea genelor de răspuns imun legate de complexul H-2 la șoareci. În tabel 63-3 rezumă cele mai semnificative asociații HLA-boală.

S-a stabilit că incidența HLA-B27 crește în unele afecțiuni reumatismale, în special în spondilita anchilozantă, boală care este clar familială. Antigenul B27 este prezent la doar 7% dintre persoanele de origine vest-europeană, dar se găsește la 80-90% dintre pacienții cu spondilită anchilozantă. În termeni relativi, aceasta înseamnă că acest antigen este responsabil pentru susceptibilitatea la dezvoltarea spondilitei anchilozante, care este de 87 de ori mai mare la purtătorii săi decât în ​​populația generală. În mod similar, a fost demonstrat un grad ridicat de asociere cu antigenul B27 pentru uveita anterioară acută, sindromul Reiter și artrita reactivă în cel puțin trei infecții bacteriene (yersinioză, salmoneloză și gonoree). Deși forma comună de artrită reumatoidă juvenilă este asociată și cu B27, un tip de boală cu sindrom articular ușor și irită este asociată cu B27. În artrita psoriazică de tip central, B27 este mai frecventă, în timp ce Bw38 este asociat atât cu tipurile centrale, cât și cu cele periferice. Psoriazisul este asociat cu Cw6. Pacienții cu artrită degenerativă sau gută nu prezintă modificări ale frecvenței de apariție a antigenelor.

Majoritatea altor asocieri cu boli sunt caracteristice antigenelor zonei HLA-D. De exemplu, enteropatia sensibilă la gluten la copii și adulți este asociată cu antigenul DR3 (față de 21 de pacienți cu acest antigen). % comparativ cu 22-27% la martori. Același antigen se găsește mai des la pacienții cu hepatită cronică activă și dermatită herpetiformă, care suferă în același timp de enteropatie sensibilă la gluten. Diabetul zaharat juvenil insulino-dependent (tip I) este asociat cu DR3 și DR4 și asociat negativ cu DR2 O alele rare Bf (M) a fost găsită la 17-25% dintre pacienții cu diabet de tip I. Diabetul cu debut la adulți (tip II) nu are asociere cu HLA. Hipertiroidismul în SUA este asociat cu B8 și Dw3, în timp ce în populația japoneză este asociat cu Bw35. O examinare mai largă a reprezentanților sănătoși și bolnavi ai diferitelor rase va ajuta la clarificarea problemei markerilor HLA universali. De exemplu, antigenul B27, rar la indivizii japonezi sănătoși, este frecvent la pacienții cu spondilită anchilozantă. În mod similar, DR4 este un marker al afidelor diabetului de tip I la reprezentanții tuturor raselor. Uneori, un marker HLA este asociat în mod clar doar cu o parte a simptomelor dintr-un sindrom. De exemplu, miastenia gravis este mult mai puternic asociată cu antigenele B8 și DR3 la pacienții fără timom, iar scleroza multiplă este asociată cu antigenul DR2 la persoanele cu o evoluție rapidă a bolii. Sindromul Goodpasture, asociat cu afectarea autoimună a membranelor bazale glomerulare, glomerulonefrita membranoasă idiopatică, care reflectă procesele autoimune cu formarea de anticorpi la antigenele glomerulare, precum și nefrita membranoasă indusă de aur, sunt asociate semnificativ cu HLA-DR.

Tabelul 63-3. Boli asociate cu antigenele HLA

Aderenta dezechilibrata. Deși distribuția alelelor HLA variază între populațiile rasiale și etnice, majoritatea trăsătură caracteristică genetica populației de antigene HLA reprezintă prezența dezechilibrului de legătură pentru unii antigeni A și B, B și C, B, D și loci complement. Dezechilibrul legăturii înseamnă că antigenele din loci strâns legați se găsesc împreună mai des decât ar fi de așteptat din presupunerea unei asocieri aleatorii. Un exemplu clasic de dezechilibru de legătură este asocierea antigenului de locus AHLA-A1 cu antigenul de locus B HLA-B8 la indivizii de origine vest-europeană. Prezența simultană a A1 și B8, calculată pe baza frecvențelor lor genice, trebuie observată cu o frecvență de 0,17. 0,11, adică aproximativ 0,02. În timp ce frecvența observată a coexistenței lor este de 0,08, adică de 4 ori mai mare decât cea așteptată, iar diferența dintre aceste valori este de 0,06. Ultima valoare este desemnată delta (D) și servește ca măsură de dezechilibru. Dezechilibrul de legătură a fost găsit și pentru alte haplotipuri ale locilor A și B: A3 și B7, A2 și B 12, A29 și B 12, A11 și Bw35. de exemplu, DR3 şi B8); precum şi pentru antigenele locilor B şi C. Antigenele HLA detectabile serologic servesc ca markeri pentru genele unui întreg haplotip dintr-o familie și ca markeri pentru gene specifice dintr-o populație, dar numai în prezența dezechilibrului de legătură.

Semnificația dezechilibrului legăturii este mare, deoarece astfel de asociații de gene pot da naștere la funcții specifice. Presiunea de selecție în timpul evoluției poate fi un factor major în persistența anumitor combinații de gene în genotipuri. De exemplu, există o teorie conform căreia A1 și B8, precum și unii determinanți ai D și ai altor regiuni, oferă un avantaj selectiv în fața epidemilor de boli precum ciuma sau variola. Cu toate acestea, este, de asemenea, posibil ca descendenții oamenilor care au supraviețuit unor astfel de epidemii să rămână susceptibili la alte boli, deoarece complexul lor genic unic nu oferă un răspuns adecvat la alți factori. mediu. Principala dificultate a acestei ipoteze este presupunerea că selecția acționează asupra mai multor gene simultan și, prin urmare, asigură apariția valorilor observate ale lui A, cu toate acestea, nevoia de interacțiuni complexe între produsele diferitelor loci ale complexului MHC este doar legătura inițială pentru fenomenele observate și selecția poate spori dezechilibrul legăturii multiple. Conservarea unora dintre haplotipurile comune numite mai sus susține acest punct de vedere.

Pe de altă parte, ipoteza selecției nu explică neapărat dezechilibrul legăturii. Atunci când o populație lipsită de unele antigene este încrucișată cu alta care are o frecvență mare a acestor antigene în echilibru, D poate apărea după câteva generații. De exemplu, creșterea D pentru A1 și B8 găsită la populațiile în direcția est-vest, din India până în Europa de Vest, poate fi explicată pe baza migrației și asimilării populației. În grupuri mici, dezechilibrul se poate datora compatibilității, efectelor fondatoare și derive genetică. În cele din urmă, unele cazuri de dezechilibru de legătură rezultă din încrucișarea non-aleatorie în timpul meiozei, deoarece segmentele cromozomiale pot fi mai mult sau mai puțin fragile. Fie din cauza presiunii de selecție sau a limitărilor de încrucișare, dezechilibrul legăturii poate dispărea în câteva generații. Număr mare asociații non-aleatoare există în complexul de gene HLA, iar determinarea cauzelor acestora poate oferi o perspectivă asupra mecanismelor care stau la baza susceptibilității bolii.

Coeziunea și asocierile.În tabel 63-2 enumeră bolile care servesc ca exemplu de legătură cu HLA, atunci când caracteristicile ereditare sunt marcate în cadrul familiei de haplotipurile corespunzătoare. De exemplu, deficitul de C2, 21-hidroxilaza și hemocromatoza idiopatică sunt moștenite într-o manieră recesivă cu deficiență parțială la heterozigoți. Aceste tulburări genetice sunt, de asemenea, asociate cu HLA și sunt cauzate de un exces de anumite alele HLA la persoanele afectate neînrudite. Deficiența de C2 este de obicei legată de haplotipurile HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2, iar în hemocromatoza idiopatică, atât legătura cât și o asociere puternică între HLA-A3 și B 14 se manifestă un grad ridicat de dezechilibru de legătură cazul este cauzat de mutații la persoana care a servit drept sursă; în plus, perioada de timp necesară pentru ca grupul de gene să revină la o stare de echilibru a fost insuficientă. Din acest punct de vedere, genele HLA sunt markeri simpli ai genelor legate. Pe de altă parte, interacțiunea cu alele HLA specifice poate fi necesară pentru ca o anumită tulburare să se manifeste. Ultima ipoteză ar necesita recunoașterea unei rate mai mari de mutații cu expresia genelor defecte, care apare numai în condiția legării cu anumite gene HLA.

Boala Paget și ataxia spinocerebeloasă sunt tulburări ereditare autosomal dominante legate de HLA; se găsesc la mai mulţi membri ai familiei deodată. Boala Hodgkin este o manifestare a unui defect moștenit recesiv legat de HLA. Nu s-au găsit asocieri HLA în aceste boli, ceea ce sugerează o multiplicitate inițială de „fondatori” ai acestor boli cu mutații asociate cu diferite alele HLA.

Legătura cu HLA este ușor de determinat atunci când trăsăturile de dominanță și recesive sunt ușor de distins, adică atunci când expresivitatea este ridicată și procesul este determinat de un defect al genelor individuale. În majoritatea asociațiilor, markerii HLA reflectă factorii ka implicați în implementarea și modularea răspunsului imun sub influența mai multor gene. Un exemplu de boală imunitară poligenică este alergia atonică, în care asocierea HLA poate fi evidentă doar la indivizii cu niveluri scăzute de producție de IgE controlate genetic (nu datorită HLA). Un alt exemplu de acest fel este deficitul de IgA (Tabelul 63-3) asociat cu HLA-DR3.

Semnificația clinică a sistemului HLA. Valoarea clinică a tipării HLA pentru diagnostic este limitată la determinarea B27 în diagnosticul de spondilită anchilozantă; cu toate acestea, în acest caz, se observă 10% dintre rezultatele fals pozitive și fals negative. Studiul HLA este valoros și în practica consultațiilor genetice pentru depistarea precoce a bolilor în familiile cu hemocromatoză idiopatică, hiperplazie suprarenală congenitală asociată cu deficit de hidroxilază steroidică, mai ales dacă tiparea HLA se realizează pe celulele obținute prin amniocenteză. Gradul ridicat de polimorfism din sistemul HLA îl face un instrument valoros pentru testarea diferitelor medicamente celulare, în special în practica criminalistică. Unele boli, precum diabetul zaharat de tip I și altele, pentru care sunt indicate asociații HLA, necesită un studiu suplimentar al rolului componentelor sistemului HLA în patogeneza acestor boli.